Yu-Gi-Oh! là câu chuyện kể về Yugi Muto, một học sinh trường Domino. Tính tình nhút nhát, hiền lành. Cậu là cháu nội của Surodoku Muto. Trước đây, ông cậu vốn là một kiện tướng chơi trò chơi cực kì xuất sắc. Từ nhỏ, ông cậu đã dạy cậu chơi các trò chơi, và ông còn cho cậu một bộ xếp hình. Trong khoảng gần bảy năm, cậu đã tìm tòi và đã lắp ráp được thành Trò chơi ngàn năm(Millennium Puzzle).
Tomozaki là một trong những game thủ giỏi nhất Nhật Bản và theo quan điểm của cậu, trò chơi đời thực là một trong những thứ dở nhất. Không có quy tắc rõ ràng để thành công, sự cân bằng khủng khiếp và chả có ý nghĩa gì. Nhưng sau đó, cậu gặp một game thủ cũng giỏi như mình và cô ta đề nghị dạy cho cậu một vài thứ về game mà cậu chưa biết.
Một tên NEET 34 tuổi đã bị đuổi khỏi nhà sau cái chết của gia đình hắn. Hắn ngăn chặn một nhóm người thiếu niên ra khỏi một chiếc xe tải đang chạy và đã đẩy một người trong nhóm người đó ra thành công trước khi hắn chết.
Câu chuyện diễn ra trong một tương lai không xa. Đột nhiên có 5 "Điểm đen" xuất hiện trên thế giới với vai trò là những cánh cổng dẫn đến thế giới song song. Ngay sau đó, có những sinh vật kì lạ bắt đầu xâm chiếm Trái đất từ những "Điểm đen" đó. Những sinh vật kì lạ này là cư dân của 5 thế giới song song xem phim. Để đảm bảo cho sự sống còn của mình, mỗi cư dẫn ở 5 thế giới đều chiến đấu với nhau để quyết định số phận của họ. Chiếc chìa khóa để quyết định đó chính là thiết bị đấu bài.
Nhân vật chính Kiba là Zed, 1 cậu bé 15 tuổi sống tại nơi được gọi là "Calm". Cậu ấy cảm nhận được có nơi khác phù hợp với cậu hơn. Và vào 1 ngày nọ, cậu được 1 làn gió bí ẩn đưa vào thế giới khác, nơi mà các pháp sư gọi là "Ngọc Sư" triệu hồi các Tinh Linh để chiến đấu.