Một cặp vợ chồng của các nhà khoa học đã bị bắt vì tiến hành các nghiên cứu bất hợp pháp, được cho là đã thực hiện việc sửa đổi gen trên năm đứa con của họ. Cậu bé Dannis, là người duy nhất lớn lên như một con người bình thường, và đã trở thành thành viên duy nhất trong gia đình cố gắng tìm một loại thuốc để biến chúng thành người bình thường trở lại.
Khi Nhật Bản đang trong cơn tuyệt vọng, 13 "Ác quỷ sống sót" đã hủy bỏ giao kèo với Quỷ để có được khả năng chiến đấu chống lại những kẻ xâm lược vô danh. Chỉ với 7 ngày còn lại để cứu lấy thế giới trước thảm họa toàn cầu, bạn phải đưa ra một quyết định rất quan trọng để sống sót.
Vào năm 1973, cuộc xâm lược ngoài hành tinh của đội quân BETA đã đưa nền văn minh của loài người đến bờ vực của sự diệt vong.Để đối phó với lực lượng hùng hậu của kẻ địch, loài người đã tạo ra một loại vũ khí khổng lồ mang dáng dấp con người, có tên gọi là Tactical Surface Fighters (TSF) và triển khai tuyến phòng thủ trên toàn thế giới. Vào năm 2001, Đế quốc Nhật Bản phải đối mặt với những khó khăn trong việc phát triển các TSF thế hệ mới, vì phần lớn các TSF đang phòng thủ cho tiền tuyến vùng
Câu chuyện xảy ra vào một tương lai xa xôi khi robot đã thống trị hành tinh và được cai trị bởi Braiking Boss. Một ngày nọ, Casshern, một robot dưới quyền Braiking nhận lệnh đi giết Luna, một robot được mệnh danh là "Mặt Trời mang tên Mặt Trăng". Từ đây, sau khi Luna chết đi, thế giới bắt đầu thay đổi, các robot trước kia vẫn bất tử bỗng lần lượt chết đi vì một căn bệnh kỳ lạ mang tên "Hủy Hoại", thế giới dần điêu tàn và tiến đến hủy diệt. Trong khi đó, Casshern biến mất
Vào lúc 10 tuổi, những người bạn thân nhất là Musashi và Kojiro đã ngồi lặng im trong phấn khích khi cha của Kojiro kể về những con quỷ độc ác săn người vô tội và những chiến binh đã đánh bại chúng. Cùng luyện tập kiếm thuật, cả hai thề sẽ trở thành người mạnh nhất trên thế giới.