Kobayakawa Sena là một cậu bé chuyên bị sai vặt lúc còn học tiểu học và trung học. Nhưng mọi thứ đã thay đổi khi cậu bắt đầu nhập học ở trường Deimon, và Hiruma - đội trưởng câu lạc bộ bóng bầu dục đã phát hiện ra khả năng đặc biệt ở cậu rất phù hợp với môn thể thao này. Hiruma đã "nhận" cậu ta vào đội bóng và đặt biệt danh cho cậu là Eyeshield 21 - một runner huyền bí có tốc độ ánh sáng. Và mọi chuyện bắt đầu từ đó.
Komiya Nonoka, một cô gái đã từng sống tại thị trấn hồ Kiriya, tại đây cô đã gặp một cô gái tóc xanh tên Noel. Bảy năm sau, khi Nonoka quay trở về lần nữa thì thị trấn lúc này đã có một vật hình đĩa lơ lửng trên bầu trời. Và khi gặp lại Noel, Noel nói giờ đến lượt Noel sẽ thực hiện lời hứa thành hiện thực.
hai nhân vật chính Mikan Sakura và Hotaru Imai, vốn là những người chơi thân với nhau từ nhỏ và đến lớn cả hai củng đã là một trong những nữ sinh trung học trong một ngôi trường, có thể nói thời gian họ gần và được sống bên nhau quả là thời gian đẹp nhất trong đời họ
bắt đầu với một cô bé tên Kumiko Oumae, từng chơi trong dàn nhạc giao hưởng trường sơ trung đi tham quan câu lạc bộ giao hưởng với tư cách học sinh năm nhất. Bạn cùng lớp của Kumiko là Hazuki và Sapphire quyết định tham gia vào CLB, nhưng Kumiko lại lưỡng lự khi gặp lại người bạn cũ Reina.
Học viện tư nhân Hyakkaou. Một tổ chức cho những người có đặc quyền với một chương trình rất đặc biệt. khi bạn là con trai của người giàu bạn không cần chơi thể thao hay học giỏi. Tại Học viện tư nhân Hyakkaou, những người chiến thắng sống như các vị vua, và những người thất bại được đưa qua các wringer. Nhưng khi Yumeko Jabami ghi danh thì mọi chuyện lại khác.