Vào năm 2019, khi một bệnh dịch lạ đã biến hầu hết con người trên thế giới trở thành ma cà rồng. Đối mặt với nguy cơ thiếu nguồn máu từ con người – thức ăn của ma cà rồng - một nhóm ma cà rồng quyết định lập một “trang trại người” nhằm duy trì nguồn máu và đảm bảo sự sinh tồn của mình. Cùng lúc đó, một nhà nghiên cứu quyết tìm cách hồi phục ma cà rồng trở lại làm người.
Câu chuyện bắt đầu khi Viện bảo tàng Lịch sử Tự nhiên được đóng cửa để trùng tu và nâng cấp, các hiện vật và mẫu tượng tại đây được chuyển đến kho dự trữ liên bang ở Viện Smithosnian nổi tiếng ở Washington. Larry Daley hiện là một nhà sáng chế, kinh doanh lương thiện và không còn làm việc gác bảo tàng ban đêm nữa
Scott là một cầu thủ bóng đá tài năng được nhiều cô gái ngưỡng mộ. Trong số đó có một người bí ẩn đem lòng si mê anh một cách cuồng dại. Bi kịch xảy đến khi những ai tiếp xúc và làm tổn thương Scott lần lượt đều bị đe dọa đến tính mạng.
Sau khi Kẻ Đồ tể cố tình sát hại Millie, một nữ sinh trung học 17 tuổi bình thường tẻ nhạt, bằng một con dao găm cổ đại, cả hai thức dậy trong cơ thể của người còn lại. Millie vô cùng hoảng loạn khi phát hiện ra cô chỉ có đúng 24 giờ để lấy lại cơ thể của mình trước khi vĩnh viễn bị mắc kẹt trong hình dạng một người đàn ông trung niên có vấn đề thần kinh.
Sau một vụ trộm, Ollie bị tống vào tù và để cứu Ollie, Blair đã mượn nợ một tay anh chị khét tiếng. Vì vậy, sau khi Ollie ra tù, cả hai đã thực hiện một vụ cướp tại ngôi nhà nọ. Thế nhưng, họ không biết mình đã vô tình vào hang ổ của một tên giết người hàng loạt.