Kobayakawa Sena là một cậu bé chuyên bị sai vặt lúc còn học tiểu học và trung học. Nhưng mọi thứ đã thay đổi khi cậu bắt đầu nhập học ở trường Deimon, và Hiruma - đội trưởng câu lạc bộ bóng bầu dục đã phát hiện ra khả năng đặc biệt ở cậu rất phù hợp với môn thể thao này. Hiruma đã "nhận" cậu ta vào đội bóng và đặt biệt danh cho cậu là Eyeshield 21 - một runner huyền bí có tốc độ ánh sáng. Và mọi chuyện bắt đầu từ đó.
Học sinh lớp 3E có một nhiệm vụ: giết thầy giáo của họ trước khi tốt nghiệp. Ông ta đã phá hủy mặt trăng, và giao kèo là sẽ phá hủy Trái Đất nếu ông ấy không bị giết trong vòng một năm. Nhưng làm sao lớp học này có thể giết một tên quái vật xúc tu - sinh vật có thể đạt đến tốc độ 20 Mach - sinh vật có thể là thầy giáo tuyệt vời mà học sinh từng có?
bắt đầu với một cô bé tên Kumiko Oumae, từng chơi trong dàn nhạc giao hưởng trường sơ trung đi tham quan câu lạc bộ giao hưởng với tư cách học sinh năm nhất. Bạn cùng lớp của Kumiko là Hazuki và Sapphire quyết định tham gia vào CLB, nhưng Kumiko lại lưỡng lự khi gặp lại người bạn cũ Reina.
cuộc sống hàng ngày của một cậu bé tên là "Katakiri" của Atsuhiro một cậu bé cực kỳ tsundere. Akkun khó khăn đối với Nontan và hay chửi mắng.
Gia đình Yuzuki gồm có bốn anh em, cha mẹ đã mất cách đây hai năm. Hayato, con trai cả, là một người chăm chỉ và là trụ cột của gia đình. Mikoto, con trai thứ hai, điềm tĩnh và tự chủ, nhưng lại có cảm tình với em trai Minato, người mà anh yêu quý và cho là dễ thương