Câu chuyện bắt đầu với nhân vật chính là Mayumi Doujima, một học sinh trung cấp hay gặp rắc rối ở Học viện Yubiwa. Mayumi đã vô tình gặp gỡ và kết bạn với “Trinh thám xinh trai”, năm chàng trai cực đẹp, quá đẹp nhưng lập dị và được đồn đại là chuyên gia giải quyết các câu chuyện bí ẩn tại trường thông qua một CLB phi lợi nhuận.
Seth là một phù thủy đầy tham vọng từ khu vực Pompo Hills. Giống như tất cả các pháp sư, ông là một bị nhiễm, một trong số ít những sinh vật sống sót sau sự tiếp xúc của Nemesis - những sinh vật rơi xuống từ bầu trời làm ô nhiễm và phân hủy tất cả những người mà họ chạm vào.
Persona 4 lấy bối cảnh tại một vùng nông thôn tưởng tượng ở Nhật có tên Inaba. Cốt truyện xoay quanh nhân vật chính là Yu Narukami, một thiếu niên từ thành thị mới chuyển về Inaba - và nhóm bạn của cậu. Tại Inaba bỗng nhiên xảy ra các vụ giết người hàng loạt huyền bí
Câu chuyện diễn ra trong thế kỷ 21. Do thực tế rằng ô nhiễm đã trở thành một vấn đề lớn, các nhà khoa học đã phát triển việc sử dụng nhiên liệu hydro được gọi là HBT như là một thay thế cho nhiên liệu hóa thạch. Vào thời điểm này, con người đã xâm chiếm sao Hỏa để tìm kiếm địa điểm mới để gọi về nhà là kết quả của sự bùng nổ dân số.
Mọi việc khởi đầu vào năm 1753 khi chiếc quan tài chứa xác của Lia de Beaumont trôi dạt trên sông Seine vào bờ tại Paris. Quá đau buồn, D’Éon de Beaumont cố tìm kiếm nguyên nhân cái chết của chị gái mình. Để tìm ra sự thật và giúp linh hồn Lia yên nghỉ, D’Éon tiếp tục con đường của chị mình mà không biết có quá nhiều bí mật đằng sau cái chết của Lia. Rồi D’Éon sẽ tìm thấy những bí mật gì đây?